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GLP-1RA：胰岛β细胞的“看护者”。

撰文：一条锦鲤

审核各人：洪天配教导

近日，第二十一届北大糖尿病论坛已在北京落下帷幕。大会邀请函提倡：“2025年是胰高血糖素样肽-1受体痛快剂（GLP-1RA）临床应用的20周年，GLP-1关系疗法茁壮发展，临床商议凭证赶快积聚，发展速率已特出历史上任何一种糖尿病治疗药物。”因此，围绕GLP-1的学术阐发成为了本次大会的要紧议题。值此嘉会，北京大学第三病院洪天配教导与咱们共享了GLP-1RA改善胰岛β细胞功能、促进糖尿病动物模子以及东谈主类胰岛β细胞再生的商议凭证。

洪教导现场会议图

GLP-1的发现与应用

1964年Elrick和Mc Intyre两个商议团队同期发现口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用显赫高于静脉输注葡萄糖，此即“肠促胰素效应“，这意味着胰岛β细胞除了吸收葡萄糖的径直刺激除外，摄入葡萄糖等养分物资后还不错刺激肠谈内分泌细胞分泌肠源性激素，进而障碍促进胰岛β细胞分泌胰岛素，该机制在血糖调控中演出了相配要紧的扮装。自后，科学家接踵发现了葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1。由于GLP-1较早发现了拮抗剂，故商议GLP-1较GIP更有药理学上风，因此基于GLP-1靶点的药品研发进展也更快。

GLP-1是由胰高血糖素原通过

Psck1/3编码 的 激素原改变酶 1/3 （PC 1/3 ）在小肠L细胞中剪切后产生的一种 肠谈 激素。连年来的 商议还显现 ，胰岛α细胞在特定要求下雷同也可产生GLP-1。此外 ， GLP-1在机体内可被二肽基肽酶4（DPP-4）快速降解，这亦然为什么要开采GLP-1RA或DPP-4扼制剂的原因。

图1：GLP-1的产生

艾塞那肽和利拉鲁肽是较早获批的两款GLP-1RA。临床商议显现，艾塞那肽可促进2型糖尿病（T2DM）患者的第1时相和第2时相胰岛素分泌[1]，指示其可改善胰岛b细胞功能。雷同，利拉鲁肽可升高稳态模子评估的β细胞功能指数（HOMA-b）、缩短胰岛素原/胰岛素比值[2]。胰岛素是由胰岛素原经PC1/3和PC2剪切加工而来的，该比值缩短反应了胰岛β细胞功能得回改善。机制商议进一步阐明，利拉鲁肽可通过激活GLP-1受体（GLP-1R）偏执下流的cAMP-PKA信号通路促进胰岛素原剪切、改善β细胞功能，从而改善血糖适度。

图2：GLP-1RA获批上市进程

GLP-1RA可促进胰岛β细胞功能再生

2002年一项发表在

Diabetes上的商议 [3] 显现：与溶媒对照组比较，诞生后7日 龄 T2DM模子GK大鼠吸收艾塞那肽治疗5天后，胰岛β细胞数目显赫加多。这亦然学界提倡GLP-1可促进胰岛β细胞再生最早的 商议凭证 之一。

图3：艾塞那肽可促进T2DM大鼠胰岛β细胞再生

1959年，Unger教导提倡“糖尿病是一种双激素疾病”科学假说，即：仅胰岛素分泌极度尚不及以激发糖尿病，其中还需要有胰高血糖素的参与。

基于该假说，先后有商议者投身于胰高血糖素受体（GCGR）拮抗剂的研发。在吸收胰岛素治疗的1型糖尿病（T1DM）患者中开展的I期[4]和II期[5]临床捕快显现：GCGR单抗可减少T1DM患者胰岛素用量、改善血糖适度，且不显著加多低血糖风险。洪天配教导团队也将GCGR单抗用于T1DM和T2DM小鼠的动物实验[6,7]，以探究其药理作用。末端显现：GCGR单抗可显赫加多T1DM小鼠和T2DM小鼠的胰岛β细胞总量，指示其可促进β细胞再生；谱系示踪时期进一步揭示GCGR单抗促进β细胞再生的旅途包括促进α细胞向β细胞转分化、指导胰腺内分泌前体细胞分化为β细胞、促进β细胞增殖、扼制β细胞去分化等。

图4：GCGR单抗可加多T1DM小鼠的α和β细胞数目

图5：GCGR单抗可加多T2DM小鼠的α和β细胞数目

图6：GCGR单抗促进T2DM小鼠β细胞再生的路线

在后续的商议[7]中，商议者还发现GCGR单抗可促进胰岛α细胞产生GLP-1，何况胰腺旁分泌的GLP-1/GLP-1R信号参与介导GCGR单抗所致的胰岛β细胞再生。

2020年，洪天配教导团队还发现SGLT2扼制剂达格列净梗概促进T2DM小鼠胰岛β细胞再生[8]。商议者通过谱系示踪时期阐明达格列净除了可促进α细胞向β细胞转分化并促进β细胞增殖外，还能指导胰腺内分泌前体细胞分化为β细胞。商量作用机制方面，洪教导坦言得回了海外同业的启发。该同业旁边另一种SGLT2扼制剂鲁格列净搅扰的小鼠血浆行为要求培养基科罚小鼠和东谈主类的原代胰岛，发现不错显著刺激β细胞的增殖，指示血浆中的轮回因子可能在内部演出要紧的介导作用。

在此基础上，洪教导团队[9]进一步开展多组学分析，发现达格列净可显赫改善db/db小鼠色氨酸代谢关系血浆代谢物，进一步分析肠谈菌群和肠谈菌群代谢居品，阐明达格列净能改善db/db小鼠色氨酸代谢关系菌群代谢物。随后，旁边达格列净搅扰后小鼠的粪菌移植、L-色氨酸补充、达格列净区分搅扰T2DM小鼠，何况通过添加GLP-1R拮抗剂或胰腺特异性敲除Glp1r阻断GLP-1信号，商议者阐明了肠谈菌群-色氨酸代谢-GLP-1轴可参与介导达格列净促进胰岛β细胞再生。

要而言之，GLP-1/GLP-1R信号在T1DM和T2DM动物模子的胰岛β细胞再生中阐扬要紧的介导作用。

GLP-1RA促进东谈主类胰岛β细胞再生的凭证

2020年发表在

Sciience要紧子刊上 的一项商议显现 ： GLP-1RA与双特异性酪氨酸磷酸化改变激酶1A（DYRK1A）扼制剂聚会搅扰可促进时时和T2DM东谈主类原代胰岛β细胞增殖。2024年，该 商议团队 又发表了体内实验的最新 遵守 [10] 。领先商议者将东谈主类胰岛移植给血糖时时小鼠，末端显现：该聚会治疗 决议 可促进东谈主类胰岛移植物β细胞增殖和加多β细胞体积、增强东谈主类胰岛素分泌，进而 改善 小鼠糖耐量。随后，商议者将东谈主类胰岛移植给链脲佐菌素指导 的 T1DM小鼠，末端显现：GLP-1RA与DYRK1A扼制剂聚会治疗雷同 也 可使东谈主类胰岛移植物的β细胞体积加多、东谈主类胰岛素分泌反应 增强， 从而使T1DM小鼠血糖 缩短 、糖耐量改善。

此外，旁边移植东谈主类胰岛的血糖时时小鼠模子，商议者进一步比较不同时间点驱动该聚会治疗的搅扰效果。末端显现：移植东谈主类胰岛后立即驱动该聚会治疗1周，可使东谈主类胰岛移植物β细胞体积加多4~7倍；而在移植后4周（即胰岛移植物完成再血管化后）驱动该聚会治疗3个月，β细胞体积仅加多3~4倍，指示早期使用该聚会治疗决议具有更显赫的上风。

要而言之，在离体实验和体内商议中，GLP-1RA与DYRK1A扼制剂聚会搅扰均可促进东谈主类胰岛β细胞再生，指示该聚会治疗决议具有淡雅的临床改变远景。

回首

临了，洪教导回首了GLP-1RA对胰岛β细胞的多重保护作用：

改善β细胞功能方面：GLP-1RA可促进胰岛素原合成、增强其剪切加工为胰岛素、促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌。

加多β细胞数目方面：（1）GLP-1RA可通过刺激β细胞增殖、促进α细胞向β细胞转分化、指导胰腺内分泌前体细胞分化为β细胞，从而加多β细胞数目；（2）GLP-1RA还可通过扼制β细胞去分化、遏制β细胞弃世，从而减少β细胞丢失。

各人简介

洪天配教导

北医三院内分泌科主任、教导、主任医生、博士生导师。

担任中国医生协会内分泌代谢科医生分会候任会长、中华医学会内分泌学分会副主任委员、北京医学会糖尿病学分会（第7届）主任委员、北京医学会内分泌学分会（第7届）主任委员等。

担任

Diabetology & Metabolic Syndrome副主编，中华糖尿病杂志、中华内分泌代谢杂志等6个期刊的副总编。牵头制订中华东谈主民共和国卫生行业步地《糖尿病筛查和会诊》。

主要商议标的是糖尿病基础与临床商议、干细胞分化商议等。

先后负责过国度级和省部级科研课题30余项，包括国度临床重心专科设立面目1项、国度当然科学基金9项（面上头目7项、重心面目1项、紧要商议贪图1项）、国度重心研发贪图面目1项等。

JAMA、Diabetologia、Diabetes、Metabolism、EBioMedicine等著名期刊发表SCI论文100余篇，中语中枢期刊发表论文400余篇。

获国之名医-超卓成就奖等荣誉。

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参考文件：

[1].Fehse F, et al. J Clin Endocrinof Metab 2005; 90(11):5991-5997.

[2].Zinman B, et al Diabeles Care 2009; 32(7):1224-1230.

[3].Tourrel C, et al. Diabetes 2002; 51(5):1443-1452.

[4].Pettus J, et al. Diabetes Obes Metab 2018; 20(5):1302-1305.

[5].Pettus J. et al. Nat Med 2022; 28(10):2092-2099.

[6].Wei R, et al. iScience 2019; 16:326-339.

[7].Wei T, et al. Diabetes 2023; 72(5):599-610.

[8].Wei R, et al. Metabolism 2020; 111:154324.

[9].Jiang Y, et al. Diabetes 2024; 73(6):926-940.

[10].Rasselot C, et al, Sci Transl Med 2024; 16(755);eadg3456.

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